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Décanteur à maladies: La maladie d’Huntington

Le par julienforsciencedans Decanting Disease / Décanteur à maladiesLaisser un commentaire

Aujourd’hui, nous continuons notre série sur la compréhension des maladies. Cette fois-ci, nous nous pencherons sur la maladie d’Huntington, aussi appelée HD. HD fait partie du groupe de maladie neurodégénératives, mais c’est aussi une maladie qu’on ne connaît pas beaucoup. C’est pourquoi aujourd’hui je vais aussi présenter certaines hypothèses qui essayent d’expliquer comment cette maladie se développe.

Les symptômes de HD sont classés en trois groupes. D’abord, il y a les symptômes moteurs, le principal étant la chorée, qui s’observe par des mouvements involontaires, notamment des yeux et des bras. Les personnes atteintes de HD auront aussi du mal à parler et à marcher, ainsi qu’une perte de la coordination. Ensuite, il y a les symptômes cognitifs. Le principal inclut la perte de mémoire, et la difficulté de concentration. Certains patients ont également un changement drastique de personnalité. Enfin, il y a les symptômes émotionnels, qui incluent la dépression, l’anxiété, et l’irritabilité. Comme la plupart des maladies neurodégénératives, les symptômes de HD apparaissent vers l’age de 60 ans. HD est difficile à diagnostiquer avant l’apparition des symptômes, mais des changements drastiques et anormaux d’humeurs pourraient indiquer HD. La méthode la plus fiable de diagnostique reste le test ADN. Malheureusement, il n’y a aucun remède contre la maladie. Certains médicaments peuvent aider avec les symptômes, comme l’halopéridol pour la chorée, mais rien ne peut empêcher la maladie de se développer [source / source / source].

Comme mentionné ci-haut, HD fait partie des maladies neurodégénératives. Cela veut simplement dire que la maladie touche le fonctionnement des neurones, ce qui induit la perte de ceux-ci. Initialement, la mort des neurones est restreinte à une petite partie du cerveau, mais avec le temps la totalité du cerveau est touchée. Il y a beaucoup de maladies neurodégénératives, comme Alzheimer, Parkinson, ou Creuzfeldt-Jacob (plus connu comme la maladie de la vache folle). La perte de neurones peut être causée par de nombreuses choses, mais dans le cas de HD, cela à l’air d’être lié à une protéine appelée huntingtin (HTT). Cette protéine reste un mystère de nos jours, puisque nous ne savons toujours pas sa fonction exacte. On sait que cette protéine est essentielle au développement, puisque si on l’enlève d’un embryon, celui-ci ne survit pas. On sait aussi que la protéine est essentielle à la survie des neurones, puisque réduire le nombre de HTT dans le cerveau augmente la perte de neurones. Mais on ne sait toujours pas son rôle dans la vie de tous les jours. Par contre, les personnes atteintes de HD on une forme de HTT anormalement grande, appelée huntingtin mutante (HTTm). Quand le gène de HTT est traduit, il y a une partie qui est traduite plusieurs fois. Cette partie est appelée une répétition CAG. Chez les personnes en santé, HTT a quelques répétitions CAG, mais les personnes avec HD ont plus de 40 répétitions CAG, ce qui cause la maladie. Avec tant de répétitions, la protéine n’est plus capable de fonctionner correctement. Pire encore, il est possible qu’elle développe de nouvelles fonctions qui pourrait accélérer la mort des neurones [source / source / source / source].

C’est important de comprendre que même si on sait que HTTm est à l’origine de HD, on ne sait toujours pas comment la maladie se développe, et qu’est ce qui est la cause de la mort des neurones. Il y a plusieurs hypothèses qui tentent d’expliquer cela, et aujourd’hui je vais en présenter trois.

Première hypothèse: repliement de HTTm erroné et agrégation

Pour comprendre cette hypothèse, il faut d’abord connaître le repliement des protéines. Quand une protéine est formée, elle est d’abord juste une ligne simple, mais très vite elle doit se replier dans une configuration très spécifique pour être capable de fonctionner. Il arrive des fois qu’une protéine ne se plie pas correctement. Dans ces cas-là, la protéine est détruite. Puisque HTTm est très différente de HTT, la protéine ne va pas se plier correctement. Pourtant, pour des raisons encore inconnue, le neurone n’est pas capable de détruire mHTT, du coup, les protéines vont s’agréger. Cette théorie existe dans le cas de presque toutes les maladies neurodégénératives, et pour presque toutes ces maladies, l’agrégation cause la perte des neurones. Mais dans le cas de HD, c’est différent. Bien que l’on observe l’agrégation de HTTm chez les patients, cela ne cause pas la mort du neurone. Il est possible que l’agrégation en elle-même n’est pas la cause de la mort des neurones, mais d’une façon inconnue, cela empêche le neurone de détruire les protéines repliées incorrectement. Du coup, le neurone entre dans une phase de stress qui peut causer sa mort. Cette théorie est logique mais pas encore prouvée [source / source].

Deuxième hypothèse: le dysfonctionnement des mitochondries

Les mitochondries sont des organelles que l’on trouve dans presque toutes les cellules du corps. Son rôle est essentiel: elles produisent l’énergie pour la cellule, appelé ATP. L’ATP est utilisé pour le fonctionnement des protéines et d’autre mécanismes cellulaires. En cas de HD, les mitochondries ont des problèmes. D’abord, elle produisent beaucoup moins d’ATP, ce qui cause une production anormale de dérivés réactifs de l’oxygène (DRO). Les DRO sont des produits qui sont extrêmement toxiques pour les cellules. Les personnes atteintes de HD ainsi que les modèles animalier de HD ont plus de DRO dans leur organismes, et des marques de dommages causés par les DRO. Malheureusement, nous ne savons pas si les mitochondries sont la cause de la maladies, ou simplement une conséquence [source / source / source].

Troisième hypothèse: l’excitotoxicité

Cette hypothèse est plus complexe, mais le principe est simple: les neurones atteints de HD pourraient être excités à mort. L’excitation neuronale est la base du fonctionnement cérébral, et cela utilise des protéines appelés neurotransmetteurs. Quand un neurone entre en contact avec un neurotransmetteur, il va ouvrir sa membrane et des ions vont entrer. Les ions ayant une charge électriques, ils vont changer la cellule. Par exemple, quand le neurotransmetteur glutamate entre en contact avec un neurone, celui-ci va ouvrir sa membrane et plusieurs ions positifs vont entrer. Du coup, la cellule va devenir plus positive, ou excitée. Mais si trop d’ions entrent dans la cellule, ça peut devenir dangereux, surtout si c’est des ions calcium. Dans la cellule, il y a très peu d’ions calcium car ils sont utilisés pour activer certaines protéines. Si trop d’ions calcium entrent dans la cellule, ces protéines vont s’activer, ce qui va causer des dommages à la cellule, voire sa mort. C’est ça l’excitotoxicité. En général, on pense que c’est dû à soit trop de glutamate présent, soit un problème avec son récepteur. Dans le cas de HD, on pense que c’est l’un des récepteurs à glutamate, appelé NMDA, qui a un problème, ce qui induit l’entrée de trop d’ions calcium, et une mort par excitotoxicité. Malheureusement, bien qu’on observe des problèmes avec le récepteur NMDA, il reste encore à prouver que l’excitotoxicité est un problème chez les personnes atteintes de HD [source / source / source].

On voit donc que HD est une maladie très complexe, mais c’est aussi une maladie très mystérieuse. Même si on connaît beaucoup de choses dessus, il manque des composants clés qui nous permettrait de tout mettre ensemble. Par exemple, c’est probable que les trois hypothèses présentées soient vraies, mais quelle en est la cause? Quelle composant est à la racine de tout ? C’est pour ça qu’on continue d’étudier cette maladie, car mieux la comprendre nous permettrait de mieux la traiter.

Decanting Diseases: Huntington’s Disease

Le par julienforsciencedans Decanting Disease / Décanteur à maladiesLaisser un commentaire

Today, we will once again talk about another disease. This time, we will focus on Huntington’s disease (or HD). HD is part of the neurodegenerative diseases and today, we will try to understand it and review some hypotheses that explain the disease development.

The symptoms of HD are classified in three groups. First, there are motor symptoms. The biggest one is called chorea, which means that the person will have a lot of involuntary movements. People with HD also have difficulty walking and talking, and have reduced coordination. There are also cognitive symptoms, the main one being increased memory loss, and loss of focus. It can even lead to personality changes. Lastly, there are more emotional symptoms, including anxiety, depression, and irritability. Like most neurodegenerative diseases, HD is a late-onset disease, meaning that symptoms appear quite late in the life of the patient, usually around 60 years old. This disease is very hard to diagnose before the symptoms appear, but early changes in personality such as abnormal mood swings could be a sign of HD, however the only accurate way to diagnose it is a DNA test. Unfortunately, there is no cure for the disease. There are medications to help reduce the symptom severity, such as haloperidol for the chorea, but to this date, nothing can stop the course of the disease [source / source / source].

As I just mentioned, HD is part of a group of disease called neurodegenerative diseases. This means that there is an impairment in neuronal function, which leads to loss of neurons over time. The loss of neurons is initially restricted to one area of the brain, but over time the entire brain is affected. There are many diseases that are neurodegenerative, including Alzheimer’s disease, Parkinson’s disease, and Creuzfeldt-Jacob disease (also known as the mad cow disease). Many things can cause the loss of neurons, but in the case of HD, it seems to be linked to a protein called huntingtin (HTT). This protein is still to this day a mystery, as we have no clear idea of its function. We know that it is an essential protein for development, since removing it in mice embryo causes its death. It is also important for neuronal survival, as reducing amount of HTT increases neuronal death. Other than that, its actual functions are unknown. We however know what it becomes during HD. People with HD get an overly large version of this protein, called the mutant huntingtin (or mHTT). The gene for the HTT protein contains a piece that can be repeated. In the HTT protein, this part is called a CAG repeat. When the gene is translated, this part of the gene is read multiple times, causing the protein to have multiple CAG repeats. This is happening in everyone and is harmless unless the amount of CAG repeats exceeds 40, then the person is diagnosed with HD. This is because with that many repeats, the protein is unable to function properly. Worse, it may develop new functions that accelerates neuronal death [source / source / source / source].

It is important to understand that while we know that the disease stems from mHTT, we still don’t know how the disease develops and what leads to neuronal death. There are many hypotheses however, and today I will explain three of them.

Hypothesis 1: mHTT aggregate and misfolding

To understand this hypothesis, it is important to know protein folding. when protein are created from gene translation, they are first just a line. However, the protein doesn’t stay a line and very quickly folds into a very specific configuration in order to perform its function. It happens however, that protein misfolds. In that case, the cell will get rid of it, since a misfolded protein can lead to many problems. Since mHTT is very different from HTT, the protein misfolds. However, for reasons still unknown, the neurons are unable to remove the protein, which leads to aggregation of misfolded protein. This theory is true to almost all neurodegenerative disease. However, in the case of HD, it is more controversial. While we do observe protein aggregates in both patients and animal models of HD, there is little link between the aggregation and neuronal death. It is likely that the aggregation isn’t causing neuronal cell death, but it somehow removes the ability to get rid of misfolded protein. And without this mechanism, the cell becomes stressed, which promotes its death. This however is just a hypothesis that was not proven [source / source].

Hypothesis 2: Mitochondrial dysfunction

Mitochondria are organelles found in most cells and provide essential roles for the cells. Many of us have heard it being called the powerhouse of the cell, and that’s because it creates the energy essential for cell function: ATP. ATP is used for most protein function, as well as any other cell mechanisms, and it is thanks to the mitochondria that we have it. However, in the case of HD, the mitochondria does not work as well as it should. Two mechanisms happen in neurons: first, the production of ATP is greatly decreased. this may lead to an increase of production of reactive oxygen species (ROS). ROS are products that are extremely toxic to the cell. Both patients and animal models have increased ROS, as well as signs of ROS-induced damages. However, we do not know if mitochondrial dysfunction is a cause or a consequence of HD [source / source / source].

Hypothesis 3: Excitotoxicity

This hypothesis is a bit more complex, but in short, neurons in HD may be excited to death. Neuronal excitation is the basis of brain function, and it is done thanks to proteins called neurotransmitters. Once a neuron comes into contact with specific neurotransmitters, it will open its membrane and a bunch of ions will enter. Ions have an electrical charge, and if a lot of positive ions enter, then the cell becomes more positive, or excited. However, too much of ions can be dangerous, especially if it is a calcium ion. Calcium ions are in extremely low amount in the cell, because it is also used to activate proteins. Now if a lot of calcium enters the cell, then some protein may be activated, which will lead to cell damage, and eventually cell death. This is excitotoxicity. In general, it is due to the neurotransmitter glutamate being too present, or its receptors having problems. In the case of HD, we hypothesized that there is a problem in one of glutamate’s receptor, called NMDA, and this leads to too much calcium entering the cell, leading to cell death via excitotoxicity. This hypothesis is however not proven yet [source / source / source].

We can see that HD is a very complex disease, but also a very mysterious one. While we know a lot about it, we are still missing key components in order to fit everything together. It is likely that every hypotheses that were shown are actually happening in HD patients, but what is the root of everything? What component is the cause for everything? This is why we continue to actively research this disease, because understanding it will help cure it.